2016 年現在の主な抗リウマチ薬

　2016 年は気が付いた範囲ではあまりこれという話題がなかったので主な治療薬に関しては昨年へのリンクにとどめる。

　[ 2015年現在の主な抗リウマチ薬: つらつらぐさ ]

　数少ない話題としては、4 月に発表があった名古屋大学の研究チームが、リウマチの炎症を抑える仕組みを解明いたとの話。これを応用してあらたな治療薬開発への期待がというもの。

　ただ、炎症をということであれば、リウマチそのものの機序をということではないので、既存の抗炎症剤に変わるくらいではないかという見方もあるかもしれない。

　とはいえ効果と価格、使い勝手などで有益であるのであれば、意味があるのかもしれない。

　いずれにしても、過去のようにいたずらに怖い病気ではもはやなくなった時代なので、疑われる症状があったら迷わずに専門医を訪ね、早期に治療を始めることで従来の生活を続けることも十分可能なのだという認識をもっと広めてほしいなと。

2015年現在の主な抗リウマチ薬

　2015 年現在において主要な抗リウマチ薬は、次のようなもの。（2014 年情報への特別な追加はなし。リマチル、メトトレキサートの販売元があゆみ製薬に変更になったことくらい）

ブシラミン（リマチル）

日本生まれであるのが特徴。効果はやや弱い感もあるが、最初に処方されることも多い様子。

メトトレキサート　MTX（リウマトレックス）

最大 8mg/週 を最大 3 回に分けて集中して処方するパルス療法がとられる。 1 回ごとに 12 時間の間隔を空ける。たとえば、月曜の朝、夜、火曜の朝といった具合。欧米並みに 15mg/週くらいまで最大量を増やすべきではないかという意見もある。基本としていきなり処方できないのでリマチル処方後というパターンが多いかも。
葉酸の働きを抑えるので健康食品などの摂取には要注意。

生物学的製剤

エタネルセプト（エンブレル）

TNF-α 阻害薬。炎症のもとのひとつであるサイトカイン TNF-α を阻害して、炎症を抑える。週 2 回の皮下注射。訓練を受けた後に家庭において自己注射が可能。

株式会社陽進堂とルピンリミテッドによるバイオ後続品に関する合弁会社設立契約締結について「最初の品目として関節リウマチ治療剤エンブレル(R)（一般名：エタネルセプト）のバイオ後続品をルピンリミテッドから導入し、本邦での臨床開発・承認取得、上市を目指します」

インフリキシマブ（レミケード）

TNF-α 阻害薬。原則 8 週間に一度の点滴。はじめの 3 回のみ変則で、 2 週間後に 2 回目、その 4 週間後に 3 回目、その後は 8 週間ごとに。点滴時間はおおむね 2 時間。

トシリズマブ（アクテムラ）

2008 年から使用できるようになった IL-6 阻害薬。サイトカインをターゲットとしている点は前二者と同じだが、インターロイキン６（ IL-6 ）という異なるサイトカインをターゲットとしている。このため、あまり効果がみられなかった患者に対しての有効性が期待される。 4 週間に一度の点滴。時間はおおむね 1 時間程度。

アダリムマブ（ヒュミラ）

2008 年から使用できるようになった TNF-α阻害薬。皮下注射。

アバタセプト（オレンシア）

2010 年から使用できるようになった。これまでのサイトカインを阻害するものとは異なり、 T 細胞の働きを抑えるもの。点滴による投与で、3 回目までは 2 週間間隔。以降は 4 週間間隔。

ゴリムマブ（シンポニー）

2011 年から使用できるようになった。TNF-αモノクローム抗体。4 週間に 1 回の皮下注射。自己注射ではなく院内でということらしい。間隔は点滴薬なみでありながら短時間ですむので負担が少ないというメリットはありそう。

イグラチモド（ケアラム、コルベット）

免疫グロブリン及び腫瘍壊死因子（TNFα）やインターロイキン（IL）-1β、IL-6等の炎症性サイトカインの産生を抑制する（invitro）。その分子レベルでの作用機序は十分解明されていないが、転写因子NFκBの活性化を阻害する作用の関与が示唆されている。（製品情報概要より引用）

ワルファリンとの併用はできないので服用時には注意が必要。（関節リウマチとケアラムのはなし）

セルトリズマブ ペゴル（シムジア）

2012/11/29 薬事審議会で承認。「世界初のPEG化抗TNF-α（腫瘍壊死因子α）抗体医薬品」とのこと。 注射器による皮下注射。初回から４週目までは２週間に１回400mg（注射器２本）を投与。６週目以降は２週間に１回200mgを投与。

ゼルヤンツ

通常、1回1錠、1日2回で毎日服用。細胞の中にいくつかある伝達経路のうちのJAK[ジャック]経路を阻害することで、免疫細胞の遊走や炎症性サイトカインの産生を促すシグナルを抑える。グレープフルーツジュースと一緒に服用するとゼルヤンツの作用が強くなることがあるので、一緒に飲まないなど服用に際しての注意点を守ること。

　いずれにおいても炎症を抑え、異常に活発化した免疫を抑制する働きをするため、風邪をはじめとした感染症への罹患に通常以上に注意をする必要がある。少しでもそられの兆候があれば担当の医師に相談し適切な治療をすることが望ましい。

　また、治療にあたっては結核の罹患経験の有無など感染症への対策が十分になされるので、それらに注意すれば決して危険な薬ではない。どのような薬にも副作用はあるもので、それを十分に把握したうえで適切に使用されることがもっとも大切なこと。いたずらに風評に惑わされることはない。

　現在も治験が行われている薬も多数あり、新薬承認のプロセスも優先的に行われているゆえ、数年間隔程度に新薬が使用できる可能性も十分にある。現状の薬が十分な効果をあげなくても、さらなる希望があるということを忘れずに治療に取り組むことが肝要かと。

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ごあいさつ｜会社案内｜あゆみ製薬株式会社

私たち「あゆみ製薬」は日本初、リウマチ専門の製薬会社です。

あゆみ製薬は、参天製薬より抗リウマチ薬事業を承継して誕生し、2015年8月3日より、リウマチ治療薬の販売を開始しました。
また、2016年1月には昭和薬品化工の解熱鎮痛剤「カロナール」を主とする医科事業を統合し、あゆみ製薬は次の一歩を踏み出します。

[RA]：参天からあゆみへ

　[ ごあいさつ｜会社案内｜あゆみ製薬株式会社 ]

　少し前のことになるけれど遅ればせながらメモ。これまで参天製薬で販売していたリウマチ薬を引き継いで販売する専門会社としてあゆみ製薬というのが始動しているとか。

　おもには経口内服薬としてポピュラーなリマチルと MTX を引き継ぐということらしい。はたしてそれだけでやっていけるのか、という不安がないでもないけれどどちらもまずは効果を試す薬剤ではあるし、それらで状態が安定する人もあるのでそれなりにはということなのかもしれない。

　ということで年末の一覧更新を視野にメモということで。

2014年現在の主な抗リウマチ薬

　2014 年現在において主要な抗リウマチ薬は、次のようなもの。（バイオ後続品の情報などを追加）

ブシラミン（リマチル）

日本生まれであるのが特徴。効果はやや弱い感もあるが、最初に処方されることも多い様子。

メトトレキサート　MTX（リウマトレックス）

最大 8mg/週 を最大 3 回に分けて集中して処方するパルス療法がとられる。 1 回ごとに 12 時間の間隔を空ける。たとえば、月曜の朝、夜、火曜の朝といった具合。欧米並みに 15mg/週くらいまで最大量を増やすべきではないかという意見もある。基本としていきなり処方できないのでリマチル処方後というパターンが多いかも。
葉酸の働きを抑えるので健康食品などの摂取には要注意。

生物学的製剤

エタネルセプト（エンブレル）

TNF-α 阻害薬。炎症のもとのひとつであるサイトカイン TNF-α を阻害して、炎症を抑える。週 2 回の皮下注射。訓練を受けた後に家庭において自己注射が可能。

株式会社陽進堂とルピンリミテッドによるバイオ後続品に関する合弁会社設立契約締結について「最初の品目として関節リウマチ治療剤エンブレル(R)（一般名：エタネルセプト）のバイオ後続品をルピンリミテッドから導入し、本邦での臨床開発・承認取得、上市を目指します」

インフリキシマブ（レミケード）

TNF-α 阻害薬。原則 8 週間に一度の点滴。はじめの 3 回のみ変則で、 2 週間後に 2 回目、その 4 週間後に 3 回目、その後は 8 週間ごとに。点滴時間はおおむね 2 時間。

トシリズマブ（アクテムラ）

2008 年から使用できるようになった IL-6 阻害薬。サイトカインをターゲットとしている点は前二者と同じだが、インターロイキン６（ IL-6 ）という異なるサイトカインをターゲットとしている。このため、あまり効果がみられなかった患者に対しての有効性が期待される。 4 週間に一度の点滴。時間はおおむね 1 時間程度。

アダリムマブ（ヒュミラ）

2008 年から使用できるようになった TNF-α阻害薬。皮下注射。

アバタセプト（オレンシア）

2010 年から使用できるようになった。これまでのサイトカインを阻害するものとは異なり、 T 細胞の働きを抑えるもの。点滴による投与で、3 回目までは 2 週間間隔。以降は 4 週間間隔。

ゴリムマブ（シンポニー）

2011 年から使用できるようになった。TNF-αモノクローム抗体。4 週間に 1 回の皮下注射。自己注射ではなく院内でということらしい。間隔は点滴薬なみでありながら短時間ですむので負担が少ないというメリットはありそう。

イグラチモド（ケアラム、コルベット）

免疫グロブリン及び腫瘍壊死因子（TNFα）やインターロイキン（IL）-1β、IL-6等の炎症性サイトカインの産生を抑制する（invitro）。その分子レベルでの作用機序は十分解明されていないが、転写因子NFκBの活性化を阻害する作用の関与が示唆されている。（製品情報概要より引用）

ワルファリンとの併用はできないので服用時には注意が必要。（関節リウマチとケアラムのはなし）

セルトリズマブ ペゴル（シムジア）

2012/11/29 薬事審議会で承認。「世界初のPEG化抗TNF-α（腫瘍壊死因子α）抗体医薬品」とのこと。 注射器による皮下注射。初回から４週目までは２週間に１回400mg（注射器２本）を投与。６週目以降は２週間に１回200mgを投与。

ゼルヤンツ

通常、1回1錠、1日2回で毎日服用。細胞の中にいくつかある伝達経路のうちのJAK[ジャック]経路を阻害することで、免疫細胞の遊走や炎症性サイトカインの産生を促すシグナルを抑える。グレープフルーツジュースと一緒に服用するとゼルヤンツの作用が強くなることがあるので、一緒に飲まないなど服用に際しての注意点を守ること。

　いずれにおいても炎症を抑え、異常に活発化した免疫を抑制する働きをするため、風邪をはじめとした感染症への罹患に通常以上に注意をする必要がある。少しでもそられの兆候があれば担当の医師に相談し適切な治療をすることが望ましい。

　また、治療にあたっては結核の罹患経験の有無など感染症への対策が十分になされるので、それらに注意すれば決して危険な薬ではない。どのような薬にも副作用はあるもので、それを十分に把握したうえで適切に使用されることがもっとも大切なこと。いたずらに風評に惑わされることはない。

　現在も治験が行われている薬も多数あり、新薬承認のプロセスも優先的に行われているゆえ、数年間隔程度に新薬が使用できる可能性も十分にある。現状の薬が十分な効果をあげなくても、さらなる希望があるということを忘れずに治療に取り組むことが肝要かと。

2013年現在の主な抗リウマチ薬

　2013 年現在において主要な抗リウマチ薬は、次のようなもの。（2012 年のものに ゼルヤンツを追加）　詳細については各サイトや医師によく確認すること。

ブシラミン（リマチル）

日本生まれであるのが特徴。効果はやや弱い感もあるが、最初に処方されることも多い様子。

メトトレキサート　MTX（リウマトレックス）

最大 8mg/週 を最大 3 回に分けて集中して処方するパルス療法がとられる。 1 回ごとに 12 時間の間隔を空ける。たとえば、月曜の朝、夜、火曜の朝といった具合。欧米並みに 15mg/週くらいまで最大量を増やすべきではないかという意見もある。基本としていきなり処方できないのでリマチル処方後というパターンが多いかも。
葉酸の働きを抑えるので健康食品などの摂取には要注意。

生物学的製剤

エタネルセプト（エンブレル）

TNF-α 阻害薬。炎症のもとのひとつであるサイトカイン TNF-α を阻害して、炎症を抑える。週 2 回の皮下注射。訓練を受けた後に家庭において自己注射が可能。

インフリキシマブ（レミケード）

TNF-α 阻害薬。原則 8 週間に一度の点滴。はじめの 3 回のみ変則で、 2 週間後に 2 回目、その 4 週間後に 3 回目、その後は 8 週間ごとに。点滴時間はおおむね 2 時間。

トシリズマブ（アクテムラ）

2008 年から使用できるようになった IL-6 阻害薬。サイトカインをターゲットとしている点は前二者と同じだが、インターロイキン６（ IL-6 ）という異なるサイトカインをターゲットとしている。このため、あまり効果がみられなかった患者に対しての有効性が期待される。 4 週間に一度の点滴。時間はおおむね 1 時間程度。

アダリムマブ（ヒュミラ）

2008 年から使用できるようになった TNF-α阻害薬。皮下注射。

アバタセプト（オレンシア）

2010 年から使用できるようになった。これまでのサイトカインを阻害するものとは異なり、 T 細胞の働きを抑えるもの。点滴による投与で、3 回目までは 2 週間間隔。以降は 4 週間間隔。

ゴリムマブ（シンポニー）

2011 年から使用できるようになった。TNF-αモノクローム抗体。4 週間に 1 回の皮下注射。自己注射ではなく院内でということらしい。間隔は点滴薬なみでありながら短時間ですむので負担が少ないというメリットはありそう。

イグラチモド（ケアラム、コルベット）

2012 年 6 月 29 日ニュースリリースで製造販売承認取得を発表。経口投与。2013 年には使用がはじまるか？　ワルファリン併用に注意喚起。

ケアラム (Careram) 抗リウマチ薬 | 製品情報 | エーザイの医療関係者向けサイト

大正富山医薬品株式会社 | 医療関係者向け情報 | コルベット｜開発の経緯、特徴

セルトリズマブ ペゴル（シムジア）

2012/11/29 薬事審議会で承認。「世界初のPEG化抗TNF-α（腫瘍壊死因子α）抗体医薬品」とのこと。 注射器による皮下注射。初回から４週目までは２週間に１回400mg（注射器２本）を投与。６週目以降は２週間に１回200mgを投与。

ゼルヤンツ

通常、1回1錠、1日2回で毎日服用。細胞の中にいくつかある伝達経路のうちのJAK[ジャック]経路を阻害することで、免疫細胞の遊走や炎症性サイトカインの産生を促すシグナルを抑える。グレープフルーツジュースと一緒に服用するとゼルヤンツの作用が強くなることがあるので、一緒に飲まないなど服用に際しての注意点を守ること。

　いずれにおいても炎症を抑え、異常に活発化した免疫を抑制する働きをするため、風邪をはじめとした感染症への罹患に通常以上に注意をする必要がある。少しでもそられの兆候があれば担当の医師に相談し適切な治療をすることが望ましい。

　また、治療にあたっては結核の罹患経験の有無など感染症への対策が十分になされるので、それらに注意すれば決して危険な薬ではない。どのような薬にも副作用はあるもので、それを十分に把握したうえで適切に使用されることがもっとも大切なこと。いたずらに風評に惑わされることはない。

　現在も治験が行われている薬も多数あり、新薬承認のプロセスも優先的に行われているゆえ、数年間隔程度に新薬が使用できる可能性も十分にある。現状の薬が十分な効果をあげなくても、さらなる希望があるということを忘れずに治療に取り組むことが肝要かと。

メモ：[RA]ゼルヤンツ錠、アクテムラ皮下注

　[ 新規作用機序の関節リウマチ薬の承認了承－国内初のJAK阻害剤、第二部会 （医療介護ＣＢニュース） - Yahoo!ニュース ]

　経口薬というのが珍しい。これまでの生物学的製剤はたんぱく質由来のため、消化器官で分解されてしまうと意味がないために点滴や皮下注射にならざるを得なかったのだけれど、やはり患者の負担という点では大変なことで、それが通常の飲み薬として使えるならば便利なことこの上なし。

　ざっと見ると、これまで主流だったサイトカイン阻害とはちょっと手法を変えた感じで、それらの伝達経路を押さえようということらしい（あくまでも素人理解としてなので実際は違うかもしれない。そのうちにファイザーからきちんとしたリリースがでるでしょう）。

　また、アクテムラに関してもこれまでの点滴に加えて皮下注射も承認ということで、いくらか負担が楽になるかもしれない。とはいえ、補助具もよいものがあるとはいえ、やはり自分で自分に注射するというのは抵抗があるもので、なんとなく不安に思う人がいるだろうことも想像に難くはない。

　まあ、糖尿病などでインスリン注射をしている人も多いのだから、安心して継続することで慣れていけば問題ないのかもしれないけれど。それでもどちらを取るかという選択肢が増えることはうれしいこと。

　クローズアップ現代では免疫寛容という手法によって、肝臓移植に伴う拒絶反応を抑える（というか解消する）手法が確立されつつあるようで、これがさまざまな免疫疾患に応用されていくとすれば、新たなステージがひらける可能性もあるわけで、医学の進歩は目覚しいものだなと。

　もっとも、忘れてならないのは、医学的に、技術的に可能でさえあれば、何をやってもよいのだというマッドサイエンティストの登場は、いつの時代にもあるのだという負の面。別に宗教的に「神の領域」などというつもりではないけれど、倫理面をおろそかにすると後でしっぺ返しがくると思う。

　なんにせよ、うれしいニュースではあるなあ。

2012年現在の主な抗リウマチ薬

　2012 年現在において主要な抗リウマチ薬は、次のようなもの。（2011 年のものに 2012 年に承認されたイグラモチドとシムジアを追加。）

ブシラミン（リマチル）

日本生まれであるのが特徴。効果はやや弱い感もあるが、最初に処方されることも多い様子。

メトトレキサート　MTX（リウマトレックス）

最大 8mg/週 を最大 3 回に分けて集中して処方するパルス療法がとられる。 1 回ごとに 12 時間の間隔を空ける。たとえば、月曜の朝、夜、火曜の朝といった具合。欧米並みに 15mg/週くらいまで最大量を増やすべきではないかという意見もある。基本としていきなり処方できないのでリマチル処方後というパターンが多いかも。
葉酸の働きを抑えるので健康食品などの摂取には要注意。

生物学的製剤

エタネルセプト（エンブレル）

TNF-α 阻害薬。炎症のもとのひとつであるサイトカイン TNF-α を阻害して、炎症を抑える。週 2 回の皮下注射。訓練を受けた後に家庭において自己注射が可能。

インフリキシマブ（レミケード）

TNF-α 阻害薬。原則 8 週間に一度の点滴。はじめの 3 回のみ変則で、 2 週間後に 2 回目、その 4 週間後に 3 回目、その後は 8 週間ごとに。点滴時間はおおむね 2 時間。

トシリズマブ（アクテムラ）

2008 年から使用できるようになった IL-6 阻害薬。サイトカインをターゲットとしている点は前二者と同じだが、インターロイキン６（ IL-6 ）という異なるサイトカインをターゲットとしている。このため、あまり効果がみられなかった患者に対しての有効性が期待される。 4 週間に一度の点滴。時間はおおむね 1 時間程度。

アダリムマブ（ヒュミラ）

2008 年から使用できるようになった TNF-α阻害薬。皮下注射。

アバタセプト（オレンシア）

2010 年から使用できるようになった。これまでのサイトカインを阻害するものとは異なり、 T 細胞の働きを抑えるもの。点滴による投与で、3 回目までは 2 週間間隔。以降は 4 週間間隔。

ゴリムマブ（シンポニー）

2011 年から使用できるようになった。TNF-αモノクローム抗体。4 週間に 1 回の皮下注射。自己注射ではなく院内でということらしい。間隔は点滴薬なみでありながら短時間ですむので負担が少ないというメリットはありそう。

イグラチモド（ケアラム、コルベット）

2012 年 6 月 29 日ニュースリリースで製造販売承認取得を発表。経口投与。2013 年には使用がはじまるか？　ワルファリン併用に注意喚起。

セルトリズマブ ペゴル（シムジア）

2012/11/29 薬事審議会で承認。「世界初のPEG化抗TNF-α（腫瘍壊死因子α）抗体医薬品」とのこと。2013 年には使用がはじまるか？

　いずれにおいても炎症を抑え、異常に活発化した免疫を抑制する働きをするため、風邪をはじめとした感染症への罹患に通常以上に注意をする必要がある。少しでもそられの兆候があれば担当の医師に相談し適切な治療をすることが望ましい。

　また、治療にあたっては結核の罹患経験の有無など感染症への対策が十分になされるので、それらに注意すれば決して危険な薬ではない。どのような薬にも副作用はあるもので、それを十分に把握したうえで適切に使用されることがもっとも大切なこと。いたずらに風評に惑わされることはない。

　現在も治験が行われている薬も多数あり、新薬承認のプロセスも優先的に行われているゆえ、数年間隔程度に新薬が使用できる可能性も十分にある。現状の薬が十分な効果をあげなくても、さらなる希望があるということを忘れずに治療に取り組むことが肝要かと。

大が小を兼ねるわけでは必ずしもない

　たまたま治験のころに出会ったブログの RSS を今も更新があると見させてもらっている。　経過そのものはよいようで、現在は普通に使われている生物学的製剤。

　ただ、この手の薬の困ったところは日赤であるとか大学病院であるとかの特定の大きな病院でなければ、基本として治療が受けられないこと。　きちんと管理しなくてはならないいろいろの事情があるのも確かではあるけれど。

　そしてこうした大きなところではころころと担当医が替わることがなによりも問題ではないかなと。

　カルテはそのまま引き継がれるとはいえ、医師が替わるといろいろ変わる。　その医師の方針や主義といったものも当然あるであろうし、そうした細かな差異も多少は仕方ないと思うところもあるかもしれない。

　とはいえ、実験的な処方を試しているような医師にあってしまうと、患者はたまらない。　もちろんそれが治験段階とか、真に実験段階ということを断り、理解したうえでというのであればよいのだけれど、どうもそうとばかりは見えないというケースにぶち当たるとそれはどうなのかと疑念を持つのも当然のように思う。

　どうもそういうケースの医師のように見えて、あまりうれしくないよなあと多少心配に思っていたりする。

　個人の開業医であればよいとまでは言わないけれど、規模の大小に関わらず、医師にはまず患者自身を診るという基本を大事にして欲しいなと。　一生懸命にやっている医師が本当にきつい環境におかれているということも承知しつつも。

イグラチモド

　[ エーザイ株式会社と富山化学工業株式会社　抗リウマチ薬イグラチモドの製造販売承認を取得 ：ニュースリリース | エーザイ株式会社 ]

　生物学的製剤は効果は高いものの、どうしても皮下注射や点滴で行わざるを得ないので、経口薬に新しいものがでてくるのはよいニュース。　MTX に次ぐ経口薬として期待できるようなので、よい効果が生まれるとよいのだけれど。

　それにしても最近のこうした薬の名前（商品名ではなく正式名称）は、不思議な命名のようにも思えたり、なんとかマブとかだったり、何を意味するのかはわからないけれどパターンがあるようで、どのようなものなのかはちょっと興味がある。

そろそろ革命的な技術革新が起きてくれないだろうか

　[ 信濃毎日新聞［信毎web］　骨を壊す細胞の働き抑制　松本歯科大チームが実験成功 ]

　新聞やニュースでも（県内ということもあり）なにかと話題にされている。もちろん全国ニュースでも取り上げられているわけではある。

　破骨細胞の暴走？を抑制するあらたなたんぱく質を見つけたということで、新薬の開発におおいに期待されているとか。安価な新薬提供に、と期待もされているようではあるけれど、まあ安価というところはなかなか厳しいのではないかとも思われる。

　あらたな手法による画期的な治療薬の登場そのものはよいことなのだけれど、できれば根本的な技術の革新というものを期待したいなあというのがある。

　たんぱく質ということはやはり内服薬とはならずに点滴、もしくは皮下注射という手段をとらざるをえないはずで、このあたりの革新的な技術変革というのが今後求められるのではないかなあと。いや、求められるべき。

　関節リウマチにとどまらず、このごろの医療はそのおおくが点滴によるもので、高齢になると血管の確保が厳しくなったりする。そうでなくても継続的に行うことで次第に確保できる場所が少なくなっていく傾向というのがあるわけで。

　点滴によらない治療が可能になれば患者の負担も、ひいては医療従事者の負担も大きく軽減されるはすなのだがなあと。

　なんとかならないものかなあ。

＃新薬そのものはありがたいことであることに、なんら変わりも異論もありませんので、念のため。